E-Class περιλαμβάνει για την ώρα ένα μηχανικό σύνολο βενζίνης της έκδοσης Ε 200 (2,0 λτ. με 184 ίππους) και άλλα δύο σύνολα πετρελαίου στις εκδόσεις Ε 220 d και E 350 d (2,0 λτ. με 194 και 3,0 λτ. με 258 ίππους αντίστοιχα). Στο σύντομο μέλλον ωστόσο, η γκάμα θα πλαισιωθεί με άλλους δυο βενζινοκινητήρες στις εκδόσεις Ε300 και Ε400 4ΜΑΤΙC (2,0 λτ. με 245 ίππους και 3,5 λτ. με 333 ίππους αντίστοιχα), ενώ θα υπάρξει και μια υβριδική plug-in έκδοση (Ε 350 e) που θα εφοδιάζεται με 2λιτρο κινητήρα και ηλεκτροκινητήρα, συνδυαστικής απόδοσης 286 ίππων. Όλα τα μηχανικά σύνολα προσφέρουν βελτιωμένη κατανάλωση καυσίμου και μειωμένους ρύπους σε σχέση με το παρελθόν, με τον νέο 2λιτρο diesel (E 220 d), που αντικαθιστά τον 2,2 λίτρων της προηγούμενηςE-Class να θέτει νέα δεδομένα στον τομέα, με μέση κατανάλωση μόνο 3,9 λτ./100 χλμ. και εκπομπές CO2 102 γρ./χλμ.. Τέλος, όλοι οι κινητήρες συνδυάζονται αποκλειστικά με το 9G-TRONIC, αυτόματο κιβώτιο της Mercedes.
