4η γενιά (W220, 1998-2005)

Η 4η γενιά ακολουθείται από κάποιες διαφοροποιήσεις σε σχέση με τις προηγούμενες γενιές της S-Class. Για πρώτη φορά ένας κινητήρας diesel είναι από τους πιο δημοφιλείς σε μια S-Class με την S 320 CDI να αποσπά σημαντικό μερίδιο πωλήσεων. Για πρώτη φορά επίσης υπάρχει έκδοση AMG σε κανονική παραγωγή και τετρακίνητες S-Class. Η κορυφαία έκδοση ήταν η S 65 AMG η οποία διέθετε έναν κτηνώδη V12, bi-turbo 5.980 κυβικών με απόδοση 612 ίππους και ροπή 1.000 Nm! ο οποίος συνεργαζόταν με ένα αυτόματο 5άρι κιβώτιο αφού το 7άρι αυτόματο που παρουσίασε η Mercedes-Benz σε αυτήν την γενιά δεν μπορούσε να αντέξει την ροπή. Στον τομέα των αναρτήσεων συναντούμε την πνευματική AIRMATIC ανάρτηση με μεταβαλλόμενη απόσβεση και ρύθμιση ύψους. Η απόλυτη εξέλιξη στις αναρτήσεις όμως της Mercedes-Benz, είναι η ανάρτηση ABC (Active Body Control) όπου ένας εγκέφαλος ελέγχει τις κινήσεις του αμαξώματος και επεμβαίνει ανά πάσα στιγμή μέσω υδραυλικών σερβομηχανισμών για να εξουδετερωθούν οι κλίσεις κατά την επιτάχυνση, την επιβράδυνση, και τις στροφές. Για πρώτη φορά χρησιμοποιήθηκε στην CL-Class που αποτελούσε την coupé έκδοση της S-Class. ¶λλες καινοτομίες αυτής της γενιάς περιλαμβάνουν αισθητήρες φωτός, προβολείς bi-xenon (xenon σε μεσαία και μεγάλη σκάλα) και σύστημα πλοήγησης με αναγνώριση φωνής.